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危险的先例?全球首个阿尔茨海默病治疗药物获批引发争议

2021-06-09 19:12分类:灯饰搭配 阅读:

\u003cp>编辑:SUN\u003c/p>\u003cp class="textAlignCenter">\u003cimg src="/uploads/allimg/210609/201A25b5-0.jpg" />\u003c/p>\u003cp class="textAlignCenter">\u003cstrong>文:西村\u003c/strong>\u003c/p>\u003cp>今天,2021年6月7日,美国食品和药物管理局(FDA)允诺了自2003年以来第一个新的阿尔茨海默病(晚年痴呆最常见的一栽类型,英文简称AD)的治疗药物 Aducanumab(药品出售名为 Aduhelm)。这能够是在近20年来为找到遏制这栽战败疾病的手段而做出的多多的战败的全力后获得允诺的第一个新的治疗手段,\u003cstrong>也是市场上第一个抨击疾病过程而不光仅是缓解症状的治疗手段\u003c/strong>。\u003c/p>\u003cp>\u003cstrong>1. 阿尔茨海默病\u003c/strong>\u003c/p>\u003cp>阿尔茨海默病是晚年痴呆最常见的一栽类型。AD所造成渐进和累积的损坏,患者会随着时间的推移失踪记忆和认知功能。在疾病的晚期,病患们将不再能够进走对话或对环境做出逆答。平均而言,AD病患者在确诊后能活4到8年,固然也有患者在患病后能活20年。\u003c/p>\u003cp>随着全球人口老龄化,对治疗的需求是迫切的。据FDA数据,现在,有超过600万美国人患有AD,AD是美国的第六大物化因。据《柳叶刀》最新钻研外明,中国有超过983万AD患者。据WHO的数据,全球约有3000万AD患者,展望到2050年这一数字将翻倍。随着人口老龄化,这些数字还将添添。\u003c/p>\u003cp>现在比较公认的AD发病机制是β淀粉样蛋白( amyloid-β,简称Aβ) 的生成和驱逐失衡,这是神经元变性和痴呆发生的初首因素,而变态程度的β-淀粉样蛋白在大脑神经元之间形成的斑块具有神经毒性,导致神经元变性。\u003c/p>\u003cp>\u003cstrong>2. Aducanumab(Aduhelm)\u003c/strong>\u003c/p>\u003cp>而现在议决允诺的治疗AD的药物只有5款,但都是以\u003cstrong>缓解\u003c/strong>\u003cstrong>症状\u003c/strong>为方针的,也就是说,异国一款药物是针对治疗的。而AD药物的研发更是出了名的难,\u003cstrong>其战败率高达惊人的99.6%。\u003c/strong>\u003c/p>\u003cp>与前5栽药物迥异,Aducanumab是唯逐一款用于\u003cstrong>治疗\u003c/strong>阿尔茨海默病的药物。它是一栽高亲和力、靶向- Aβ构象外位的全人IgG1单克隆抗体。浅易说,它能够有选择性地与AD患者大脑中的β淀粉样蛋白结相符,然后议决激活免疫体系,将大脑中的蛋白斑块驱逐。\u003c/p>\u003cp>Aducanumab的审批之路也是变态艰难,从2007年勃健公司(Biogen)获得研发准许算来,已经14年了。而且,在2019年,由自力调查机构做出消极的结论后,勃健一度停留了一切的实验和研发。\u003c/p>\u003cp>倘若异国不料,Aducanumab将在几年内成为一栽专门主要的治疗AD的药物,每个病人每年将为此消耗数万美元,这将为其制造商勃健公司带来一笔相等可不悦目的收入。\u003c/p>\u003cp class="textAlignCenter">\u003cimg class="empty_bg" data-lazyload="https://x0.ifengimg.com/ucms/2021_24/7292F47A7DB4353E5E51FFBEF3E54A06560F2565_size112_w1080_h720.jpg" src="data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAP" style="background-color:#f2f2f2;padding-top:66.66666666666666%;" />\u003c/p>\u003cp>位于马萨诸塞州剑桥市的勃健公司总部\u003c/p>\u003cp>\u003cstrong>3. 争议\u003c/strong>\u003c/p>\u003cp>急需治疗的患者整体积极推动了Aducanumab的允诺。但是,为该药物开绿灯却违背几位著名AD行家和FDA自力询问委员会的指斥偏见。\u003c/p>\u003cp>往年11月,FDA自力询问委员会以压服性上风投票指斥允诺,称数据未能令人钦佩地表明 Aducanumab能减缓认知能力的降落。三位询问委员会成员后来写了一份对证据的逐点指斥。其他科学家和一个自力的智囊团外示,Aducanumab并异国表现出令人钦佩的益处,以超过其坦然风险。\u003c/p>\u003cp>南添州大学添州阿尔茨海默病中间主任莱恩·施耐德(Lon Schneider)博士说:"这不该该被允诺,由于还异国表现出内心性的有效性证据,"他是协助进走Aducanumab试验的很多现场调查员之一。"这很能够没手段解决患者的需求"。\u003c/p>\u003cp>除了这栽特定药物的地位外,一些行家不安允诺能够会降矮异日药物的标准——在公多对科学的自夸摇曳不定的时候,这尤其是一个稀奇主要的题目。\u003c/p>\u003cp>FDA询问委员会成员、约翰霍普金斯大学彭博公共卫生学院的内科博士、通走病学家和药物坦然与有效性行家盖尔博·亚历山大(G.Caleb Alexander)博士说:"吾根本看不到答该允诺的途径,由于迄今为止异国证据外明该产品有效,\u003cstrong>吾认为允诺它将开创一个专门危险的先例\u003c/strong>——不光对AD钻研周围,而且对更普及的处方药监管。\u003c/p>\u003cp class="textAlignCenter">\u003cimg class="empty_bg" data-lazyload="https://x0.ifengimg.com/ucms/2021_24/60542ABBB403E2B18275A9C60749479BDD9F02D6_size119_w1080_h608.jpg" src="data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAP" style="background-color:#f2f2f2;padding-top:56.2962962962963%;" />\u003c/p>\u003cp>现在,美国大约有200万人有轻度AD有关的毁伤,他们相符行使Aducanumab的标准,Aducanumab是一栽每月一次的静脉输液,并必要按期扫描成像以检测湮没的脑肿胀。\u003c/p>\u003cp>勃健公司官员拒绝发外评论,但在利润评估、医疗会议和FDA的演讲中,他们说证据表现了药物对认知方面有效。一些有经验的阿尔茨海默氏症行家为勃健公司挑供询问,他们近来写道,Aducanumab "达到了有意义的疗效和有余的坦然性的标准"。\u003c/p>\u003cp>争吵的焦点是两项从未十足完善的第三阶段试验,\u003cstrong>它们的终局相互矛盾\u003c/strong>。一项试验外明,高剂量的Aducanumab能够稍微减缓认知能力的降落;另一项试验则表现十足异国减缓认知能力降落。勃健公司说,鉴于对阿尔茨海默氏症药物的需求,单一的终局积极的试验,添上小型坦然试验的终局和Aducanumab能够削减一栽关键蛋白的能力,都能够表明,FDA的允诺是相符理的。\u003c/p>\u003cp>FDA清淡遵命询问委员会的提出,清淡必要两项令人钦佩的钻研才能允诺某一药物,但它也有破例,稀奇是对匮乏治疗的主要疾病。\u003c/p>\u003cp>行家说,现在正在试验的另外两栽药物犹如比Aducanumab更有期待,但能够要再等上三四年,数据才会表现它们是否值得被允诺。对很多家庭来说,这太久了。\u003c/p>\u003cp>阿尔茨海默病协会的首席科学官玛丽亚·卡里略承认:"数占有很多题目。"\u003c/p>\u003cp>阿尔茨海默病协会是一个积极争夺Aducanumab获得允诺的患者权好整体。但卡里略女士也说,她的结构必须"权衡人们今先天活的残酷现实",并声援给病人一些尝试的机会,而不是期待几年的时间来获得更实在的积极的实验终局。\u003c/p>\u003cp>FDA内部也有不相符。在询问委员会的通知中,一位临床分析员挑到"有大量有效证据声援允诺"。但另一位统计学家写道,必要进走另一项试验,由于"异国令人钦佩的、内心性的治疗终局或使疾病减缓的证据"。\u003c/p>\u003cp>还有一些行家,如明尼苏达州罗切斯特市梅奥诊所阿尔茨海默病钻研中间(Mayo Clinic’s Alzheimer’s Disease Research Center)主任罗纳德·彼得森博士(Dr. Ronald Petersen),说他们正在"徘徊未定"。他说,他期待尽快给病人一个新的选择,但是"数据是不确定的"。\u003c/p>\u003cp>\u003cstrong>4. 两项挑\u003c/strong>\u003cstrong>前停留的第三阶段实验\u003c/strong>\u003c/p>\u003cp>Aducanumab是一栽单克隆抗体,靶向的是一栽淀粉样蛋白——AD患者大脑中结成斑块的蛋白质。很多削减淀粉样蛋白的药物在试验中都未能减缓症状,这一历史使得Aducanumab的数据是否具有说服力尤为主要。倘若有效的话,它将声援一个永远的、未经证实的理论,即倘若治疗有余早的话,抨击淀粉样蛋白会对减缓认知衰减有所裨好。\u003c/p>\u003cp>在一项评估坦然性的小型早期试验表现淀粉样蛋白削减并黑示它能够减缓认知能力的降落后,人们对Aducanumab的奋发度添添。FDA在一些行家的质疑下,允诺了勃健公司跳过第二阶段的试验,进走两项第三阶段的试验,每项试验约有1640名患者。\u003c/p>\u003cp>但这两项试验都在2019年3月挑前停留,那时一个自力的数据监测委员会说Aducanumab犹如异国终局。因此,37%的参与者从未完善78周的试验。\u003c/p>\u003cp>但在同年10月,勃健公司宣布,在评估了318名参与者的数据后,它在一项试验中发现了积极的终局,\u003cstrong>这些参与者在试验停留前完善了试验\u003c/strong>,但是在监测委员会评估终局的截止点之后。\u003c/p>\u003cp>勃健公司说,在该试验中,\u003cstrong>最高剂量使认知能力降落的速度减慢了22%\u003c/strong>,换句话说,就是将18个月的衰减减缓了约4个月。该试验中的较矮剂量以及另一项试验中的高、矮剂量与安慰剂相比异国表现出统计学上的隐微益处。\u003c/p>\u003cp>"梅奥诊所的临床神经学家、一项试验的主要钻研者大卫·诺普曼(Dr.David Knopman)博士说:"一项钻研是积极的,而一项相通的钻研是消极的。吾认为不必要统计学博士也能看出这是不确定的。"\u003c/p>\u003cp>亚历山大博士添添说,勃健公司行使过后分析对数据的注释"就像德州神枪手的舛讹——神枪手射向一个谷仓,然后在他爱的弹孔周围画一个靶心。"\u003c/p>\u003cp>相比之下,获得了钻研和询问费用,但并异国由于担任Aducanumab试验点的主要钻研人员而从勃健公司获得报酬的斯戴芬·赛洛韦(Dr.Stephen Salloway)博士称,他本身则是一个"亲炎"的声援允诺者。他认为证据是足够的,也是由于AD的致残率是如此的高。\u003c/p>\u003cp>"吾理解人们的忧忧郁——数据集自然有题目,"罗得岛州普罗维登斯市巴特勒医院的神经病学和记忆与病弱项现在主任赛洛韦博士说,"FDA隐微处于一个艰难的位置。"\u003c/p>\u003cp>但他赞许给病人以选择。他说,在坦然试验和第三阶段的17名参与者中,有10人在几年内保持了相对安详的认知能力,而有7人则以典型的速度降落。\u003c/p>\u003cp>他说:\u003cstrong>"这并不是对每小我都有效,但看首来安详时间更长的人犹如比吾之前见过的要多。"\u003c/strong>\u003c/p>\u003cp>施耐德博士则说,评估影响的一个挑衅是,不论如何,很多早期患者的病情都在缓慢降落。\u003c/p>\u003cp>声援者和很多患者说,即使是稍微推迟凶化也是有意义的。但一些行家说,在18分的记忆力、解决题目的能力和功能评分中,单项试验的减慢幅度为0.39,这对患者的经验来说能够甚至是难以察觉的,并不克表明一栽在另一项试验中陷入逆境并有迫害风险的药物答该被允诺。\u003c/p>\u003cp>亚历山大博士说:"这栽药物,即使在最好的情况下,也根本不会有太大的终局,有很大的坦然风险。"\u003c/p>\u003cp>湮没的危害涉及授与高剂量的第三阶段试验参与者中约有40%的人经历了脑肿或出血。大无数人要么异国症状,要么有头痛、头晕或凶心。但这栽影响促使6%的高剂量授与者停药。异国第三阶段的参与者因这些影响而物化亡,但有别名坦然性试验的参与者物化亡。\u003c/p>\u003cp>\u003cstrong>5. 一些试验参与者的不悦目点\u003c/strong>\u003c/p>\u003cp>一些试验参与者的不悦目点逆映了情况的复杂性。\u003c/p>\u003cp>添州的71岁的圣巴巴拉(Santa Barbara)的退息家庭大夫德维恩·纳什(Dewayne Nash)在试验后得知,他授与了18个月的安慰剂,在此期间,他的认知分数有所挑高——他认为片面因为是他降矮了胆固醇。之后,他授与了7个月的Aducanumab,添添到高剂量,期待它能减缓没落,但"吾异国仔细到任何迥异"。\u003c/p>\u003cp class="textAlignCenter">\u003cimg class="empty_bg" data-lazyload="https://x0.ifengimg.com/ucms/2021_24/488E6EB423D6222F2C895D417D9E4A69A9587B99_size66_w1080_h755.jpg" src="data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAP" style="background-color:#f2f2f2;padding-top:69.9074074074074%;" />\u003c/p>\u003cp>德维恩·纳什大夫\u003c/p>\u003cp>纳什大夫的母亲和兄弟物化于阿尔茨海默氏症,他将很快议决勃健公司对以前参与者的钻研恢复行使Aducanumab。他说,对于他的情况,他期待它得到允诺,由于他的情况展望会在其他疗法展现之前就会变糟,他情愿冒"脑出血之类的风险"。\u003c/p>\u003cp>但在科学上,"吾并不爱他们匆忙用药,"他说,"他们真的答该在允诺前做必要做的钻研。否则你给人们一栽能够有协助的药物,但也能够根本异国协助。”\u003c/p>\u003cp>赛洛韦博士说,有一位试验患者的痴呆症保持的时间比他预期的要长得多,他就是亨利·马根德兹(Henry Magendantz),一位退息的妇产科大夫,84岁的马根德兹大夫,在他的妻子凯西·杰里森(Kathy Jellison)发现他在遵命步骤拼装家具时展现了题目后,最先辈走坦然性试验。\u003c/p>\u003cp class="textAlignCenter">\u003cimg class="empty_bg" data-lazyload="https://x0.ifengimg.com/ucms/2021_24/2BA49E4B056E1EA79A3FDA96B9D80F3970668E07_size86_w1080_h720.jpg" src="data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAP" style="background-color:#f2f2f2;padding-top:66.66666666666666%;" />\u003c/p>\u003cp>亨利·马根德兹大夫夫妇和他的大夫\u003c/p>\u003cp>他授与了一年的安慰剂,然后授与了一年的矮剂量Aducanumab,然后在2019年实验停留之前授与了两年的高剂量。杰里森女士说,在那段时间里,他"有点下滑",但她认为Aducanumab减缓了下滑的速度,足以让他参与选择辅助生活设施(养老院)等义务,他于2018年10月搬到了那里。\u003c/p>\u003cp>"它给吾们带来了一些时间,"她说。\u003c/p>\u003cp>评估治疗的另一个题目是,一些评估量外,包括Aducanumab试验中,涉及支属或护理人员的通知,他们能够会错过微弱的症状挺进。\u003c/p>\u003cp>马萨诸塞大学洛厄尔分校公共卫生学荣誉教授苏珊·沃斯基(Susan Woskie)说,她的68岁的妻子黛比·罗森克兰茨(Debby Rosenkrantz)参添了这项试验。"吾认为,这些东西真的很难汇编成具有任何有效性的指标。"\u003c/p>\u003cp class="textAlignCenter">\u003cimg class="empty_bg" data-lazyload="https://x0.ifengimg.com/ucms/2021_24/06D8470F26BF0EE968DBDDCFCDBB969E3CD24A08_size160_w1080_h720.jpg" src="data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAP" style="background-color:#f2f2f2;padding-top:66.66666666666666%;" />\u003c/p>\u003cp>黛比·罗森克兰茨\u003c/p>\u003cp>马萨诸塞州剑桥市的前社做事罗森克兰茨女士说,在试验中授与大约八个月的矮剂量Aducanumab时,"吾真的很笑不悦目对于有一栽药物,因此对吾来说,这就像,是的,它有效。"\u003c/p>\u003cp>不过,自从往年9月在勃健公司的钻研中为以前的参与者重新最先输液以来,"吾异国仔细到任何转折,"她说。\u003c/p>\u003cp>她经历了短期记忆的丧失,并且无法遵命食谱。"她说:"吾只是觉得\u003cstrong>在吾大脑中不该该有空白的地方展现了空白。”\u003c/strong>\u003c/p>\u003cp>沃斯基博士说,这对夫妇期待得到治疗,但倘若FDA通知勃健公司,"'不,吾们不会迅速允诺你的申请;当你有更多的数据时再回来',这不会让吾感到惊讶,而且这能够是有道理的。"\u003c/p>\u003cp>包括Knopman博士在内的一些认为Aducanumab证据不及的大夫说,倘若它被允诺,他们会通知病人他们的保留偏见,但会觉得在道德上不得不挑供它。\u003c/p>\u003cp>尽管如此,宾夕法尼亚大学宾夕法尼亚记忆中间的说相符主任、勃健公司赞助的钻研的现场调查员杰森·卡尔劳什(JasonKarlawish)博士说:"像吾如许的大夫,会说,'吾期待有一栽有效的药物是能够开给吾的病人的——但这不是这个药。"\u003c/p>\u003cp>\u003cstrong>6. FDA 声明\u003c/strong>\u003c/p>\u003cp>此前的两年中,FDA对于是否允诺Aduhelm(aducanumab)一事,承担了重大的压力。声援和不声援两边都是势在必得。今天FDA在其网站上发外了声明。对于允诺了Aduhelm(aducanumab)用于治疗AD患者一事,做出晓畅释。以下是声明:\u003c/p>\u003cp class="textAlignCenter">\u003cimg class="empty_bg" data-lazyload="https://x0.ifengimg.com/ucms/2021_24/DB551F8A4E93DEBDB2DE4DB1D2FF4E3C102DEE77_size19_w631_h192.png" src="data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAP" style="background-color:#f2f2f2;padding-top:30.427892234548338%;" />\u003c/p>\u003cp>FDA今天允诺了Aduhelm(Aducanumab的出售药名)用于治疗AD患者,采用的是添速审批途径。这栽途径用于一栽治疗主要或危及生命的疾病的药物,并且当该药物被表明对代用尽头有影响,有理由展望患者的临床益处,并且该药物的临床益处仍有一些不确定性时,此药物能够比现有治疗手段挑供有意义的疗效。\u003c/p>\u003cp>这一允诺在很多方面都具有主要意义。Aduhelm是自2003年以来第一个被允诺用于AD的新式疗法。能够更主要的是,Aduhelm是第一个针对AD的基本病理心理学的治疗手段,即大脑中存在的β 淀粉样蛋白。Aduhelm的临床试验首次外明,削减这些β 淀粉样蛋白——阿尔茨海默病患者大脑中的标志性发现——有看减缓导致这栽熄灭性的痴呆症的临床症状。\u003c/p>\u003cp>吾们很隐微围绕这一允诺的关注。吾们晓畅,Aduhelm已经赢得了媒体、AD患者群体、吾们的民选官员和其他有关益处方的关注。由于对一栽主要的、危及生命的疾病的治疗处于均衡状态,这么多人关注这次审阅的终局是相符理的。此外,申请人挑交的数据专门复杂,在临床效好方面还有一些不确定性。关于Aduhelm是否答该被允诺,公多已经进走了大量的申辩。正如在注释科学数据时频繁展现的情况相通,行家群体挑供了迥异的不悦目点。\u003c/p>\u003cp>末了,当吾们在数据不清晰的情况下做出监管决准时,吾们遵命了吾们一向的走动方针。吾们仔细钻研了临床试验终局,征求了周围和中枢神经体系药物询问委员会的偏见,听取了患者群体的不悦目点,并审阅了一切有关数据。吾们最后决定采用添速审批途径——该途径旨在为患有主要疾病的患者挑供更早的湮异国价值的治疗手段,这些患者的需求尚未得到已足,而且尽管该益处仍有一些不确定性,但仍有临床益处的憧憬。在确定该申请相符添速允诺的请求时,FDA认为Aduhelm对阿尔茨海默病患者的益处超过了该疗法的风险。\u003c/p>\u003cp>\u003cstrong>关于钻研数据:\u003c/strong>\u003c/p>\u003cp>Aduhelm的后期开发计划包括两项3期临床试验。一项钻研达到了主要尽头,表现出临床没落的削减。第二项试验异国达到主要尽头。然而,在一切被评估的钻研中,Aduhelm以剂量和时间倚赖的手段不息且专门有说服力地降矮了大脑中的淀粉样斑块程度。能够意料,淀粉样斑块的削减将导致临床没落的削减。\u003c/p>\u003cp>吾们晓畅,外围和中枢神经体系药物询问委员会于2020年11月召开会议,审阅临床试验数据并商议声援Aduhelm申请的证据,该委员会迥异意将一项成功试验的临床益处行为声援允诺的主要证据是相符理的。询问委员会异国商议添速允诺的选项。如上所述,在一切的试验中,Aduhelm的治疗都隐微地外明能够大幅削减淀粉样斑块。这栽斑块的减稀奇理由自夸会带来临床效好。在询问委员会挑供逆馈后,吾们不息审阅和审议,吾们决定Aduhelm申请中挑出的证据相符添速允诺的标准。吾们感谢询问委员会对数据的自力审阅和珍贵偏见。\u003c/p>\u003cp>\u003cstrong>关于迅速审批:\u003c/strong>\u003c/p>\u003cp>FDA制定了添速允诺计划,允诺更早允诺治疗主要疾病的药物,并填补未已足的医疗需求。允诺是基于一个替代或中间临床尽头(在本例中是削减大脑中的淀粉样斑块)。代用尽头是一栽标记,如实验室测量、放射影像、体征或其他被认为能够展望临床益处的措施,但其本身并不是临床益处的措施。行使替代尽头能够大大缩小获得FDA允诺之前的时间。\u003c/p>\u003cp>药品公司被请求进走允诺后的钻研,以验证预期的临床效好。这些钻研被称为第四阶段确认性试验。倘若确认性试验异国验证药物的预期临床效好,FDA有监管程序,能够会导致药物从市场上撤出。\u003c/p>\u003cp>固然Aduhelm的数据在临床效好方面很复杂,但FDA已经确定,有大量证据外明Aduhelm能够削减大脑中的β 淀粉样蛋白,而且这些斑块的减稀奇理由展望对患者的主要益处。由于FDA对Aduhelm的允诺,阿尔茨海默病患者有了一栽主要的、关键的新疗法来协助对抗这栽疾病。\u003c/p>\u003cp>FDA将不息监测Aduhelm,由于它已进入市场,并最后进入病人的床边。此外,FDA正在请求勃健公司进走允诺后的临床试验,以验证该药物的临床效好。\u003cstrong>倘若该药物异国达到预期终局,吾们能够采取措施将其从市场上撤下。\u003c/strong>但期待吾们能在临床试验中看到进一步的益处证据,并随着更多的人授与Aduhelm。行为一个机构,吾们也将不息全力促进这栽不幸性疾病的药物开发。\u003c/p>

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